557.混乱

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【今天80008000，555，556都已改，556等明天解禁】

【写到妇产，得说下hpv这个东西，详细内容百度都有，这里列举一些误区】

高危型hpv的持续感染是宫颈癌和宫颈癌前病变发生的重要原因。高危型hpv检测有效提高了宫颈癌前病变检测的灵敏度，显著降低了漏诊率，已成为宫颈癌筛查的重要方法。目前，国际上hpv检测主要有三大策略：21岁以上细胞学非典型鳞状细胞（asc-us）的分流管理、25岁以上初筛、30岁以上与细胞学联合筛查。此外，还可用于宫颈病变患者治疗后疗效评估、hpv疫苗注射后效果随访等。但在临床应用中，由于hpv检测方法众多，各种检测方法的设计、原理以及临床阳性阈值设定存在差异等因素，容易存在以下误区。

误区一：检测低危型hpv具有临床价值

临床上我们常看到患者hpv检测报告上包括低危型，事实上，检测低危型hpv是一种误解，误认为低危型与高危型同样具有患癌风险。2015-11-26国家食品药品监督管理总局（cfda）发布了《人**瘤病毒（hpv）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》明确了我国hpv检测的型别范围——只针对用于宫颈癌相关预期用途的18种hpv基因型核酸检测。该指导原则依据世界卫生组织（who）、国际癌症研究机构（iarc）及其他国际组织的研究成果，建议将hpv16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68共13种基因型列为高危型，26、53、66、73、82共5种基因型列为中等风险型，要求均只针对用于宫颈癌相关预期用途的上述18种hpv基因型核酸检测；同时专门指出，低危型hpv一般与尖锐湿疣或低级别鳞状上皮内病变相关，检测的临床价值尚不明确。因此，对无法起到宫颈癌筛查作用的低危型hpv进行检测是一种误区。

误区二：hpv检测的目的在于查找有无病毒

80%的妇女一生中都可能感染hpv，其中大多数是一过性感染，能够被自身免疫系统清除，因而并不产生病变，也就是说感染不等于病变。因此，hpv检测是用于查找宫颈病变[如宫颈上皮内瘤变（）2+]的患者，而不是用于查找病毒有无！目前，hpv检测技术还不能很好满足临床需求。理想的hpv检测方法需要高度的临床灵敏度和特异度，临床灵敏度不同于分析灵敏度，前者需要大样本长时间的临床验证试验才能获得，而分析灵敏度则是指实验室条件下检测方法所能检测出hpv的最低hpv拷贝数或滴度，前者是针对临床查找患者，而后者目的在于查找hpv病毒的有无。因此，一个好的临床hpv检测方法在保证对2+的患者具有非常高的检出率的同时，尽量减少因未经临床验证而无法确定临床检测阈值（cutoff）而造成的高假阳性率。cfda在《体外诊断试剂hpv检测的性能要求》指南中明确指出，一项hpv检测技术如需获得审批，必须要有确定的cutoff值，这是临床检测判定为阳性和阴性的界限。2013年who《宫颈癌筛查和管理指南》中，针对hpv检测cutoff值的设定有具体建议，高危型hpv检测cutoff值≥1.0ngl。但是，即使是fda认证的高危型hpv检测技术阳性预测值也不够高（4.3%～20.1%）。临床实践中使用未经过临床验证试验评估的hpvdna检测方法易造成过度诊疗，引起一系列社会问题和医疗成本的增加。

误区三：hpv定量检测数值越高，病变越严重

目前，临床使用的所有hpv检测方法尚无定量hpv检测方法；从现有检测方法看，难以溯源或重复是无法实现定量检测的根本原因所在。二代杂交捕获（thehybridcapture，hc2）hpv检测技术采用相对光单位临床阈值（rluco，relativelightunitscutoff）检测高危型hpv。不少临床医生误认为rluco值越高，病变越严重，rluco值越低，病变越轻。事实上，只要hpv阳性（rluco≥1.0），无论rluco值高低，均可导至和宫颈癌。一项对349例细胞学asc-us的hc2阳性行宫颈组织学检查的研究发现，组织学检查正常、1、2+的rluco中位数分别是42.68，146.45和156.43，且3组的可信区间广泛重叠，结论是rluco值与的存在显著相关，但与病变严重程度关系不大。需要注意的是，该研究中的rluco值是被检测者hpv病毒载量的总和，也就是说如果感染多种亚型，rluco值代表其所有阳性亚型病毒载量总和。而对于仅感染同一种hpv亚型（如hpv16）的妇女而言，测定值越高，发生2+的风险有所增加（hr：1.34，95%ci1.10～1.64）。总之，hpv检测值高低和病变严重程度之间无绝对对应关系。

误区四：不同hpv检测技术的检测结果应当相同

事实上，临床上hpv检测产品众多，由于检测目的基因片段、方法及hpv亚型不同，不同产品的检测结果可以不同。目前，共有4种hpv检测技术通过美国fda认证，用于宫颈癌初筛，即hc2、cervista、cobas、aptima，分别于2003年、2009年、2011年4月和2011年10月通过美国fda认证。hc2通过核酸杂交的信号扩大法检测13种高危型hpv（hpv16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68）基因组所有基因片段，即e1、e2、e4、e5、e6、e7、l1、l2、lcr共9个基因片段，由于hc2试验无需初级放大，因此，很少受交叉污染和标本采集因素的影响，而这些因素有时可能对pcr试验和结果造成影响；cervista采用invader——一种用于检测特定核苷酸序列的信号放大法来检测14种高危型hpv（前文13种及66亚型）的l1、e6、e7基因片段；cobas采用聚合酶链反应（pcr）的靶扩增法检测上述14种高危型hpvl1基因片段，在美国是惟一经fda批准单独用于宫颈癌初筛的hpv检测技术；aptima采用转录介导扩增（tma）的靶扩增法检测上述14种高危型hpv的e6、e7mrna片段。所以，即使是fda认证的hpv检测技术，检测的目的基因片段、方法和亚型也不尽相同，结果也可能不同。

研究表明，65%～75%的宫颈癌由hpv16和18亚型引起，其他高危型占25%～35%。因此，hpv16和18亚型相比其他亚型致癌风险更高，这也是fda批准cobashpv16、18和非16、18分型检测方法用于25岁以上妇女初筛的重要原因。值得关注的是，不同于前3种hpvdna检测技术，aptima检测目标为hpve6、e7mrna。当hpvdna在宿主基因组外复制时，e6、e7mrna不表达或低表达，当hpvdna整合进入宿主基因组后，e6和e7癌基因激活，转录水平和蛋白表达升高易导至宫颈病变。近年来，多项大型临床研究表明，aptima检测hpv的灵敏度与hc2、cobas相当，而特异度和阳性预测值显著提高。有意义的是，两个独立研究小组分别对细胞学结果异常，进行hpv分流时将aptima和hc2进行比较研究，结果显示，aptima相比hc2减少了21%～23%的**镜转诊率。这意味着在保证宫颈病变检出率不变的前提下，aptima方法的假阳性率更低，从而减少不必要的**镜转诊和宫颈活检率。

误区五：hpv是宫颈癌发生的必要条件，hpv阴性者不会发生宫颈癌

临床上，我们会发现hpv阴性者同样可能查出宫颈癌。究其原因，一方面是特殊类型宫颈癌如宫颈微偏腺癌、内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌等可能与hpv感染无关，这类宫颈癌蜡块组织中hpv检测阳性率仅为0～27.3%；另一方面，任何一种hpv检测方法都存在一定假阴性率，这与检测目的基因片段、检测方法及其灵敏度有关。因此，必须清楚地意识到，现有筛查方法尚无法达到100%的敏感度和特异度。

误区六：90%hpv感染是一过性的，在1～2年内清除

原文来源于美国癌症协会、美国**镜和宫颈病理协会以及美国临床病理协会于2012年联合推出的宫颈癌预防和早期筛查指南，依据于以下两篇文献。一篇是2007年发表于jidis题为《细胞学asc-s或lsil妇女2年hpv持续感染的前瞻性研究》的论著。该研究纳入美国4个临床中心6个月内5060例涂片筛查提示asc-us（3488例）和宫颈低度鳞状上皮内病变（lsil）（1572例）妇女，统计时研究者剔除了所有随访期间诊断为3或癌症妇女，结论是91%（（95%ci90%～92%）入组时hpv感染者在24个月内清除。我们认为，剔除所有随访期间诊断为3或癌症妇女并不正确，原因是入组时已经过较充分的细胞学和组织学诊断。因此，91%妇女在24个月内清除这一比例被高估。另一篇文献是2008年发表于jnatlst题为《hpv的快速清除及持续性感染临床焦点的应用》的文章，我们认为这项来自哥斯达黎加纳入599例的800次高危型hpv检测阳性、入组时细胞学和组织学检查排除2+的人群队列研究统计分析更合理。研究者每6个月随访1次共随访30个月，结论是感染一般快速清除，随访6个月和12个月时分别55%（95%ci52%～59%）和67%（95%ci63%～70%）的hpv感染清除；持续感染超过12个月、随访30个月时，＜30岁妇女30个月hpv持续感染率为9%（35393，95%ci6%～12%）≥30岁妇女为21%（86407，95%ci17%～25%）。91%这一数据与1998年发表于nengljmed题为《年轻妇女宫颈**hpv感染的自然转归》一致性高，研究入组608例年龄（20±3）岁的女大学生，调查其hpv感染的自然转归，结论是12个月时70%妇女转阴，24个月仅9%持续感染。

因此，2年91%的清除率是限定在年龄＜30岁的妇女中，＞30岁妇女中79%～80%是一过性感染。说明hpv感染自然转阴率与年龄相关，当年轻妇女无法清除hpv时进入持续感染阶段，持续感染状态的妇女随着年龄增大比例增加，这是对年龄较大或性生活时间较长的妇女进行hpv检测更有意义的原因所在。

误区七：hpv检测适用于所有妇女

临床上应避免对＜25岁的妇女进行hpv初筛，应在细胞学asc-us时进行hpv分流。原因一：这个年龄段的妇女hpv感染率最高，但大部分（91%）会在2年内自行清除病毒。原因二：宫颈癌多见于40岁以上妇女，持续高危型hpv感染到发生宫颈癌需要较长时间，从发展为浸润癌一般需10～15年，但约25%的患者5年内发展为浸润癌。2003—2004年，美国检测了1921例代表性妇女人群感染率，结果显示，14～59岁美国妇女hpv总感染率为26.8%（95%ci23.3%～30.9%），14～19岁妇女hpv感染率为24.5%（95%ci19.6%～30.5%），20～24岁妇女hpv感染率为44.8%（95%ci36.3%～55.3%），25～29岁妇女hpv感染率为27.4%（95%ci21.9%～34.2%），30～39岁妇女hpv感染率为27.5%（95%ci20.8%～36.4%），40～49岁妇女hpv感染率为25.2%（95%ci19.7%～32.2%），50～59岁妇女hpv感染率为19.6%（95%ci14.3%～26.8%）。因此，虽然fda批准cobas对25岁以上妇女使用hpv进行宫颈癌初筛，我们的观点是对年龄＜30岁妇女使用细胞学初筛和hpv分流的策略，即细胞学asc-us妇女行hpv检测，30岁以上妇女可进行细胞学和hpv联合筛查。因此，对于＜30岁的妇女，尤其＜25岁，不宜轻易进行hpv检测，避免hpv一过性感染导至不必要的心理负担和家庭矛盾。同时，不应短期如3～6个月内反复检测随访人群的hpv，以减少hpv检测的过度使用，减轻患者负担。

总之，作为临床医生，我们要明确临床上hpv检测是用于查找宫颈病变，hpv检测值高低不代表病变严重程度，不应检测低危型hpv，要理解不同hpv检测技术对同一样本的检测结果可能不同，所有hpv检测方法均存在一定假阴性率，宫颈癌患者hpv检测结果可以为阴性，30岁以下（尤其是25岁以下）年轻妇女一过性hpv感染高达91%，此时，hpv检测以分流细胞学异常者为目的，而30岁以上妇女既可采用细胞学筛查，也可采用hpv筛查，当然细胞学和hpv联合筛查效率最高。

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